Iako kontroverzni dr. House, koji često ne igra po pravilima, ne veruje nikome, a kamoli svojim pacijentima, i iako su njegove metode neretko sumnjive, on i njegova ekipa najboljih mladih doktora rešavaju slučajeve od kojih svi drugi dižu ruke.
Doktori koji sa njim sarađuju neretko će morati da provaljiuju u pacijentov dom ne bi li našli kakav trag ili isprobavati razne metode pokušaja i greške ne bi li došli do odgovora, ali ono što je bitno jeste da House ima neosporive rezultate. Čest savetnik u tim nekonvencionalnim metodama lečenja biće mu i njegov dobar prijatelj dr. James Wilson, onkolog. Iako se House neprestano svađa sa bolničkom administratorkom dr. Lisom Cuddy oko svojih smena i dužnosti, među njima postoji hemija koja bi mogla prerasti u nešto mnogo ozbiljnije.