Pas neverovatne veličine napokon pronalazi mesto gde je prihvatljivo biti drukčiji. Živeći na visokoj nozi u Orandž Kauntiju u Kaliforniji, Marmaduke pomaže u prilagođavanju svojoj porodice sa kojom se doselio iz središnjega dela SAD-a. Ubrzo otkriva da mu se i samom nije lako uklopiti među nove četveronožne prijateljima obzirom na to da je težak gotovo 90 kg. Srećom po Marmadukea, uz njega je uvek njegov „polubrat“ i najbolji prijatelj, Karlos, ruska plava mačka, koja mu čuva leđa.